不同于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞具有獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境，如乏氧和微酸性。鑒于腫瘤微環(huán)境在腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵作用，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境以增效傳統(tǒng)療法（如化療）或直接殺傷腫瘤細(xì)胞將是有效的治療策略。然而，目前的調(diào)控策略存在需要復(fù)雜的設(shè)備如激光器、超聲、射線，或在腫瘤部位滯留時(shí)間短等缺陷，開發(fā)原位、便捷、長期、安全地調(diào)控腫瘤微環(huán)境的策略仍有巨大挑戰(zhàn)。

　　乏氧可作為乏氧激活前藥的靶點(diǎn)，然而實(shí)體瘤中的乏氧分布不均勻且程度不足，是乏氧激活藥物III期臨床研究失敗的主要因素之一?？紤]到氧氣在電池正負(fù)極反應(yīng)中的重要作用，團(tuán)隊(duì)合作設(shè)計(jì)了可植入的自充電鹽水電池用于腫瘤微環(huán)境的長效乏氧調(diào)控和抗腫瘤研究(圖1)。＼

圖1. 自充電鹽水電池用于腫瘤治療的基本原理

　　該電池的工作過程可類比于手機(jī)充電和放電的過程。手機(jī)使用時(shí)放電，當(dāng)電量為0時(shí)需用電源進(jìn)行充電。對于該鹽水電池，由于特殊的材料設(shè)計(jì)，當(dāng)其被放到水溶液環(huán)境中放完電后，水中的氧氣又可以作為“能源”給電池自發(fā)充電，從而實(shí)現(xiàn)可逆循環(huán)的充放電過程和氧氣的持續(xù)消耗。結(jié)合電池的形狀可塑性及微型化，電池可以貼合地植入到腫瘤表面，持續(xù)消耗腫瘤內(nèi)的氧氣，從而維持腫瘤長期（≥14天）且充分的乏氧微環(huán)境（氧含量<2%）。結(jié)合乏氧激活前藥替拉扎明（TPZ），該鹽水電池可消除80%荷瘤小鼠中的腫瘤，抗腫瘤效率>90%。并且，該鹽水電池的正極氧化還原過程中產(chǎn)生的活性氧(ROS)可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，顯示出100%的預(yù)防腫瘤生成率。

　　在該研究中，設(shè)計(jì)的可植入鹽水電池的正極為聚1,4,5,8-萘四甲酸酐(PNTCDA，一種聚酰亞胺，生物兼容性好)，負(fù)極為鋅金屬。放電過程中，含有碳基的PNTCDA被還原為酚羥基化合物PNTCDA-H；PNTCDA-H容易被氧化回PNTCDA，同時(shí)氧氣被還原，該過程即為正極的化學(xué)自充電過程(圖2)。在氧氣的參與下，上述過程形成放電/自充電循環(huán)。由于PNTCDA在電化學(xué)還原/化學(xué)氧化循環(huán)過程中不會(huì)破壞有機(jī)物骨架，因此穩(wěn)定性高，可以達(dá)到持續(xù)耗氧（持續(xù)耗氧時(shí)間>500 h）的作用。

圖2. 自充電鹽水電池耗氧過程的氧化還原機(jī)理及表征

　　體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與該鹽水電池(DB)共孵育的4T1細(xì)胞的乏氧程度顯著高于其他對照組，聯(lián)合乏氧響應(yīng)前藥TPZ后，對4T1細(xì)胞的殺傷率達(dá)98%，表明該鹽水電池營造的乏氧微環(huán)境可有效激活TPZ，發(fā)揮其細(xì)胞殺傷效果。最后開展了體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)。植入鹽水電池14天后可將瘤內(nèi)血紅蛋白結(jié)合氧飽和度(sO2)下降至1.9%。在鹽水電池聯(lián)合TPZ組中，80%的荷瘤小鼠腫瘤完全消失，整體腫瘤抑制率超過90%，且單獨(dú)的鹽水電池可通過產(chǎn)生ROS實(shí)現(xiàn)約74%的腫瘤抑制率和100%的預(yù)防腫瘤生成率，表明該鹽水電池可以作為一種有效的腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)器用于腫瘤治療。另外，治療過程中小鼠的體重、電池接觸的皮膚及正常臟器均無異常結(jié)構(gòu)和功能變化，表明電池具有極好的生物相容性和安全性。

圖3. 自充電鹽水電池維持腫瘤長期缺氧以增效抗腫瘤治療

　　該工作是電池技術(shù)和生物治療相結(jié)合的交叉研究，不僅為抗腫瘤治療提供了一種新的治療方式(可植入電池)，同時(shí)也為電池提供了新的應(yīng)用領(lǐng)域。電池體系中具有豐富的電化學(xué)反應(yīng)，使電池技術(shù)在電化學(xué)發(fā)光成像、可穿戴設(shè)備、介入治療、炎癥微環(huán)境調(diào)節(jié)和神經(jīng)電刺激等生物醫(yī)療方面具有巨大的應(yīng)用潛力，有望開辟新的研究“藍(lán)海”。

　　參考文獻(xiàn)：

　　Jianhang Huang+, Peng Yu+, Mochou Liao, Xiaoli Dong, Jie Xu, Jiang Ming, Duan Bin, Yonggang Wang, Fan Zhang*and Yongyao Xia*,A self-charging salt water battery for antitumor therapy. Sci. Adv. 2023, 9, adf3992.