在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用中，熒光技術(shù)是一種改善生物醫(yī)學(xué)檢測(cè)和引導(dǎo)精準(zhǔn)手術(shù)的成像方式。與X射線計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、核磁共振成像（NMRI）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等傳統(tǒng)成像方式相比，熒光成像具有高時(shí)空分辨率、實(shí)時(shí)檢測(cè)、無(wú)創(chuàng)和低成本等優(yōu)點(diǎn)。其中近紅外熒光成像，尤其是近紅外第二窗口（NIR-II）的成像穿透深度更深，能顯著降低生物組織的自身熒光，具有更高的信噪比，更適合在活體深層組織成像。熒光成像探針的構(gòu)建是熒光成像技術(shù)發(fā)展中不可或缺的熱點(diǎn)研究?jī)?nèi)容。對(duì)于活體熒光成像探針，除了波長(zhǎng)、亮度、穩(wěn)定性之外，探針在活體中的生物代謝以及特異性靶向性能等也扮演了重要角色。

　　目前所報(bào)道的活體熒光成像探針在注射入體內(nèi)后，絕大部分都被肝、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）快速捕獲，造成了探針的非特異性積累。近年來(lái)，調(diào)控探針的理化性質(zhì)，改變其生物代謝路徑，以此降低探針在RES器官中的非特異性富集、提高特異性遞送效率，來(lái)實(shí)現(xiàn)高效特異性靶向診斷及治療備受研究人員的關(guān)注。近日，研究團(tuán)隊(duì)在探針的生物代謝途徑調(diào)控與特異性靶向熒光成像領(lǐng)域取得了新進(jìn)展。

圖1. 多肽介導(dǎo)的熒光探針用于腎臟的NIR-II成像示意圖

　　在這篇工作中，作者發(fā)現(xiàn)：在有機(jī)熒光小分子如ICG分子上修飾一條親水性多肽，能夠顯著改變ICG分子的生物代謝途徑，由原本的快速被RES器官捕獲并通過(guò)肝膽代謝轉(zhuǎn)變?yōu)?strong>高效腎臟富集及緩慢腎代謝，從而實(shí)現(xiàn)分子在腎臟中的長(zhǎng)時(shí)間靶向成像。作者設(shè)計(jì)了一系列多肽，通過(guò)系統(tǒng)比較多種不同多肽的理化性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)極性大的多肽（KTP）能夠改變熒光探針的代謝途徑，且腎靶向效率和在腎臟的聚集時(shí)間與多肽的極性成正比。將多肽偶聯(lián)到本團(tuán)隊(duì)此前報(bào)導(dǎo)的多種NIR-II分子探針上（CX2，F(xiàn)D1080，LZ1105），均有相同效果。此外，這種多肽調(diào)控探針代謝途徑不僅適用于上述有機(jī)小分子染料，也同樣適用于超小無(wú)機(jī)納米顆粒。可被腎臟快速清除的超小無(wú)機(jī)納米顆粒（< 5 nm）表面連接上這條極性大的多肽，能顯著延長(zhǎng)納米顆粒在腎臟中的停留時(shí)間。作者通過(guò)進(jìn)一步研究證明，偶聯(lián)多肽的小分子與納米顆粒能夠被腎小管細(xì)胞重吸收，因此實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期的高效腎靶向成像。

圖2. 不同極性多肽修飾的熒光探針在腎臟中的富集

圖3. 多肽修飾的熒光探針在腎小管中富集

　　基于上述發(fā)現(xiàn)，作者還設(shè)計(jì)了一種可被活性氧激活（ROS）的OFF-ON型腎靶向探針GNP-KTP-ICG，利用GNP對(duì)ICG熒光的猝滅和KTP的靶向作用，該探針能夠高效富集到腎臟，并被腎損傷過(guò)程中產(chǎn)生的ROS激活，導(dǎo)致GNP與ICG-KTP的分離，從而ICG熒光恢復(fù)，可以實(shí)現(xiàn)NIR-II活體腎成像與體外尿液GNP熒光成像的雙重成像模式，對(duì)早期腎損傷和腫瘤化療藥物導(dǎo)致的腎損傷進(jìn)程具有良好的診斷功能。

圖4. 基于多肽的GNP-KTP-ICG熒光探針用于腎損傷檢測(cè)

　　總結(jié)：在這項(xiàng)工作中，作者利用極性高的多肽調(diào)節(jié)探針在活體內(nèi)的代謝途徑，該方法廣泛適用于不同的有機(jī)小分子及超小無(wú)機(jī)納米顆粒，有望作為一種通用型腎靶向的生物分子平臺(tái)，為腎疾病診斷與靶向腎臟給藥提供了一種新的策略。

　　參考文獻(xiàn):

　　Ying Chen, Peng Pei, Zuhai Lei, Xin Zhang, Dongrui Yin, Fan Zhang*. A Promising NIR‐II Fluorescent Sensor for Peptide‐Mediated Long‐term Monitoring of Kidney Dysfunction. Angew. Chem. Int. Ed. , 2021, 60, 15809–15815.